NR作为帕金森病潜在神经保护疗法的研究
引言
Parkinsonova nemoc (PD), známá jako tichý zabiják, se stala druhým nejčastějším chronickým neurodegenerativním onemocněním na světě po Alzheimerově chorobě, postihuje滋养体 1–2 % populace na celém světě. Pozoruhodně bylo zjištěno, že nikotinamid ribosid (NR), prekurzor a exogenní doplněk nikotinamidadenindinukleotidu (NAD+), je kandidátem na zmírnění PD prostřednictvím regulace metabolismu glukózy a úlevy od stresu endoplazmatického retikula (ERS).O PD
PD, poprvé systematicky popsaná britským lékařem Jamesem Parkinsonem, je neurodegenerativní onemocnění, které vykazuje klinické motorické příznaky (klidový třes, rigidita, bradykineze, posturální nestabilita atd.) a nemotorické příznaky (poruchy spánku, poruchy čichu, autonomní dysfunkce, kognitivní/psychiatrické poruchy atd.). Typické patologické charakteristiky PD zahrnují progresivní degeneracidopaminergních (DA) neuronů v substantia nigra pars compacta (SNpc) aakumulaci α-synukleinu, což vede kvytvoření Lewyho tělísek v neuronechs. Pacienti s PD jsou často doprovázenibiochemickými změnami sníženého dopaminového přenosu ve striatální oblasti astejně jako nerovnováhou mezi dopaminem a acetylcholinovým přenosem. Může to souviset s mnoha faktory, jako je dědičnost, prostředí a stárnutí nervového systému.Konstrukce zebrafishího modelu PD indukovaného MPTPPD model
TZebrafishí modelvykazuje velké výhody přin thestudiu neurologických onemocnění včetně PD. Zde je vytvoření PD modelu provedeno vystavenímzebrafishích embryí (24–120 hpf) 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP), neurotoxické sloučenině, která poškozuje DA neurony a indukuje parkinsonské příznaky. Současně je provedena intervence NR (24–120 hpf; 48–120 hpf; 72–120 hpf) k vyhodnocení jejího potenciálního účinku na PD.
Morfologické změny u zebrafishího modelu indukovaného MPTP po léčbě NR
Morfologicky existujívýznamné aberace motorických neuronů (např.zkrácení neuritů, delece a dezorganizace) u larev zebrafish ošetřených MPTP larvae, které jsou však zlepšeny ve skupině ošetřené NR. Kromě toho, lumen endoplazmatického retikula zebrafishích myoblastů更大的ve skupině ošetřené MPTP vypadás otekle, s dilatovanými plochými vezikuly a dokonce vytvořenými vakuolami, ale morfologie oteklého lumen endoplazmatického retikula se částečně zotavís po léčbě NR.
NNeuroprotektivní účinky a molekulární mechanismyNRov诱导的 zebrafishím modelu PD indukovaném MPTP
U zebrafishího modelu PD postiženého MPTP NR zlepšuje motorickou dysfunkci, dobu přežití, dopaminové neurony, periferní neurony a hladinu NAD+/NADH, reguluje glykolýzu a glukoneogenezi a zmírňuje ER stres.
Mechanicky může být neuroprotektivní účinek NR u zebrafishího modelu PD realizován modulací metabolismu glukózy a ERS prostřednictvím dráhy Perk-Eif2α-Atf4-Chop. Konkrétně léčba NR kompenzujezměny indukované MPTP v hladinách exprese klíčových enzymůsouvisejících s dráhou metabolismu glukózy通路pck1 ↓, g6pca.1↓, pklr ↑, gck ↑) a signální dráhou ER (Perk↓, Eif2α↓, Atf4↓, Chop↓).
