Osa autofagie-NAD jako cíl pro terapeutické intervence u NPC1 choroby
引言
Bylo popsáno, že cílení na osu autofagie-NAD je životaschopnou terapeutickou strategií pro Niemann-Pickovu chorobu typu C1 (NPC1) chorobu. Studie naznačuje, že jak farmakologická záchrana deficitu autofagie, tak suplementace prekurzorů NAD mohou obnovit hladinu NAD+, zlepšit životaschopnost fibroblastů pacientů s NPC1 a indukovat kortikální neurony odvozené z pluripotentních kmenových buněk (iPSC).O násNPC1 chorobě
Niemann-Pickova choroba, dědičná chronická neurologická porucha, je rozdělena do tří typů, přičemž NPC1 se vyskytuje u více různých populací. NPC1 choroba, autozomálně recesivní porucha, je charakterizována zvětšenou slezinou, neurologickými dysfunkcemi a akumulací lipidů, jako jsou sfingolipidy a cholesterol. Onemocnění je nejčastěji způsobeno mutacemi v NPC1 genu, který kóduje cholesterolový transportér na lysozomální membráně.Cílení na osu autofagie-NAD: slibný přístup pro NPC1 chorobu
TZtráta funkce NPC1 vede k poruše autofagie/mitofagie, což má za následek depleci NAD+, depolarizaci mitochondrií a apoptotickou buněčnou smrt. Použití induktorů autofagie(celecoxib nebo memantin)a prekurzorů NAD se však ukázalo jako slibné při zlepšování fenotypů pozorovaných u myších a lidských modelových buněk NPC1.
Zejména suplementace prekurzorů NAD působí downstream od dysfunkce autofagie. Konkrétně tato suplementace podporuje životaschopnost Npc1-/- MEFs a obnovuje apoptotickou buněčnou smrt v Npc1-/- buňkách, alenevykazuje žádnou nebo mírnou upregulaci funkce autofagie vmyších embryonálních fibroblastech (MEFs) a primárních fibroblastech. Avšak aktivátory autofagie nejen zachraňují depleci NAD a buněčnou smrt v Npc1-/- MEFs, ale také obnovují autofagický tok a deficit mitofagie.
Cílení na osu autofagie-NAD může podpořit přežití primárních fibroblastů odvozených od pacientů s NPC1a chránit před buněčnou smrtí kortikálních neuronů odvozených z iPSC pacientů s NPC1. 值得注意的是，Předpokládá se, že zvýšení hladiny NAD+ zlepšuje mitochondriální funkci a tvorbu ATP, potenciálně doplňuje lysozomální degradační kapacitu a obnovuje autofagickou funkci v neuronech s mutací NPC1.
Primární fibroblasty odvozené od pacientů s NPC1
Kortikální neurony odvozené z iPSC pacientů s NPC1
Závěr
Jak induktory autofagie, tak prekurzory NAD jsou účinné při zlepšování NPC1 choroby a jejich kombinace může doplnit jejich silné stránky a maximalizovat jejich účinnost, což otevírá nové poznatky o neurodegenerativních stavech spojených s defekty autofagie a NAD+.参考文献
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Targeting the autophagy-NAD axis protects against cell death in Niemann-Pick type C1 disease models. Cell Death Dis. 2024;15(5):382. Published 2024 May 31. doi:10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
BONTACse od roku 2012 věnuje výzkumu a vývoji, výrobě a prodeji surovin pro koenzymy a přírodní produkty, s vlastními továrnami, více než 180 globálními patenty a silným výzkumným a vývojovým týmem. Společnost BONTAC má bohaté zkušenosti s výzkumem a vývojem a pokročilé technologie v biosyntézeNAD a jeho prekurzorů(např. NMN a NR). Existují různé typy NAD k výběru, zahrnující NAD ER Grade (odstranění endotoxinů), NAD Grade I (IVD/doplněk stravy/kosmetický surový prášek), NAD Grade II (API/meziprodukty) a NAD Grade IV (pokud existují vyšší požadavky na rozpustnost), které mohou být dodávány ve formě lyofilizovaného prášku nebo krystalického prášku. Čistota NAD od BONTAC může dosáhnout více než 98 %.
