Význam NAD+ ve střevní senescenci způsobené zvýšenými mutacemi mtDNA
1. Úvod
Senescence u savců je obecně doprovázena dysregulací střevní homeostázy a akumulací mutací mitochondriální DNA (mtDNA).High-břemeno mtMutace DNA vedou kNAD+DeDokončení aaktivovat transkripční faktor ATF5-dependentní UPRmt, což zase podporuje a zhoršuje fenotyp střevní senescence. By sUpimplementtace pomocíMODERÁTOR+předchůdceMODERÁTOR,totostřevnífenotyp senescencemohou být do určité míry zachráněny, o čemž svědčí obnovení diferenciace střevních organoidů a zvýšený počet střevních kmenových buněk.
2. NAD+vyčerpání během střevnístárnutí způsobenémutace mtDNA
Existujezhoršení NADH/NAD+redox ve střevech Mut/Mut***, jak se projevujeobohacená cesta sestavení komplexu NADH dehydrogenázy.Skrzetransfekce střevních kryptických buněksSonar(a NADH/NAD+senzor),vyšší NADH/NAD+poměrje pozorovánov Mut/Mut*** myšinaznačovánítennarušený redoxní potenciál.Obdobně v návaznosti na transfect řekl:To je důvod, proč jsem sestřevní kryptické buňky s FiNad (NAD+senzor), méně NAD+obsahje objevenav buňkách Mut/Mut***. Všechna tato zjištění odrážejíMODERÁTOR+vyčerpání ve střevěsenescence vyvolaná mutacemi mtDNA.
Poznámka:Mutace mtDNA se dělí na čtyři typy:zanedbatelné (WT/WT), nízké (WT/WT*), střední (WT/Mut**) a vysoké (Mut/Mut***).
Poznámka:Mutace mtDNA se dělí na čtyři typy:zanedbatelné (WT/WT), nízké (WT/WT*), střední (WT/Mut**) a vysoké (Mut/Mut***).
3. Souvislost mezi obsahem mutací mtDNA a fyziologickým střevemstáří
Tenké střevo stárnoucího myšího střeva je charakterizováno sníženým počtem střevních krypt, zvýšenou délkou klků, vyšší expresí CDKN1A/p21 (známý marker senescence) a kratší délkou telomer,což jedoprovázené akumulací mutací mtDNA, především nízkofrekvenčních (méně než 0,05) bodových mutací.
4. Protein LONP1 jako kandidátní marker pro střevní senescenci způsobenouakumulaceed mutace mtDNA
Odpověď mitochondriálního nesbaleného proteinu (UPRMt) je aktivován řadou mitochondriálních stresů, včetně nerovnováhy proteinů mezi mitochondriemi a jádrem, stejně jako narušeného transportu mitochondriálních proteinů. Charakteristické znaky UPRMtjsou zvýšené hladiny exprese proteinů LONP1, HSP60 a ClpP. Pozoruhodné je, že pouze protein LONP1 je specificky upregulován v senescentním UPRMtaktivace vyvolanáakumulovanýmtMutace DNA, které mohou být kandidátním biomarkerem střevní senescence.
5. ÚlohaMODERÁTOR+vintestinal senescenCevyvolanézvýšenímtDNA mutace.
MODERÁTOR+naplněnízaživazmírňuje tenké střevotfenotypy způsobené mutační zátěží mtDNAazachránits tensnížená tvorba kolonií účinnost ve střevních organoidech Mut/Mut***. MODERÁTOR+-závislá UPRMtvyvolané mutacemi mtDNA reguluje stárnutí střeva.Tyto údaje dále naznačují, že NAD+vyčerpání funguje jako klíčový prostředníkstřevnísenescence vyvolaná nahromaděnými mutacemi mtDNA.
6. Úloha NAD+v tSignální dráhy regulující střevnístárnutí způsobené zvýšenýmMutace mtDNAs
MODERÁTOR+refillingon zachraňuje downregulaci Foxl1 a Notch1 upregulaci u myší Mut/Mut***, což naznačuje, že mutační zátěž mtDNA může regulovat funkci nebo počet niche buněk prostřednictvím NAD+vyčerpání.NavícMODERÁTOR+deplece způsobená zvýšenou mutační zátěží mtDNA indukuje pokles LGR5-pozitivních střevních buněk prostřednictvím poškození dráhy Wnt/β-kateninu.
7. Závěr
MODERÁTOR+doplnění je významné pro regulaci istřevníhomeostáza, která hraje zásadní úlohu při záchraněstřevnífenotyp senescence způsobené nahromaděnýmimtDNA mutace.
Odkaz
Yang, Liang a kol. "Aktivace UPRmt závislá na NAD+ je základem stárnutí střev způsobeného mutacemi mitochondriální DNA." Nature communications, sv. 15,1 546. 16. ledna 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
O společnosti BONTAC
BONTACje high-tech podnik založený v červenci 2012. BONTAC integruje výzkum a vývoj, výrobu a prodej s technologií enzymové katalýzy jako jádrem a koenzymem a přírodními produkty jako hlavními produkty. BONTAC má více než 160 domácích a zahraničních patentů, což je lídrem v oboru koenzymů a přírodních produktů.BONTACmá bohaté zkušenosti s výzkumem a vývojem a pokročilou technologii v oblasti biosyntézyMODERÁTORaMODERÁTOR.HLze zajistit vysokou kvalitu a stabilní dodávky produktůTady.
