NAD+在mtDNA突变升高引起的肠道衰老中的重要性
1. Úvod
Stárnutí u savců je obecně doprovázeno dysregulací střevní homeostázy a akumulací mutací mitochondriální DNA (mtDNA).Hvysoká zátěž m上，Mutace DNA vedou kNAD+ depleci aaktivovat transkripční faktor ATF5-dependentní UPRmt, který následně podporuje a zhoršuje fenotyp střevního stárnutí. SuplementacíprekurzoruNAD+ tímtoNMN, toto肠道fenotyp stárnutí lze do určité míry zachránit, jak dokládá obnovení diferenciace střevních organoidů a zvýšený počet střevních kmenových buněk.
2. NAD+deplece během střevníhostárnutí způsobeného mutacemi mtDNA
Existujepoškození NADH/NAD+redox v Mut/Mut*** střevech, jak se projevuje obohacenou dráhou sestavování komplexu NADH dehydrogenázy.Prostřednictvímtransfekce buněk střevních krypt se společnostíSoNar通路senzor NADH/NAD+senzor), vyšší poměr NADH/NAD+poměrje pozorován更大的 u myší Mut/Mut***Y诱导的 narušený redoxní potenciál. Podobně po transfekciransfect prevencibuněk střevních krypt pomocí FiNad (senzor NAD+), méně obsahu NAD+obsahje zjištěnov buňkách Mut/Mut***. Všechna tato zjištění odrážejí depleci NAD+ve střevnímstárnutí vyvolaném mutacemi mtDNA.
Poznámka:Mutace mtDNA jsou klasifikovány do čtyř typů:zanedbatelné (WT/WT), nízké (WT/WT*), střední (WT/Mut**) a vysoké (Mut/Mut***).
Poznámka:Mutace mtDNA jsou klasifikovány do čtyř typů:zanedbatelné (WT/WT), nízké (WT/WT*), střední (WT/Mut**) a vysoké (Mut/Mut***).
3. Spojení mezi obsahem mutací mtDNA a fyziologickým střevnímstárnutím
Tenké střevo stárnoucí myši je charakterizováno sníženým počtem střevních krypt, zvýšenou délkou klků, vyšší expresí CDKN1A/p21 (známý marker stárnutí) a kratší délkou telomer,což jedoprovázeno akumulací mutací mtDNA, především bodových mutací s nízkou frekvencí (méně než 0,05).
4. Protein LONP1 jako kandidátní marker střevního stárnutí způsobenéhoakumulovanýmimutacemi mtDNA
Mitochondriální odpověď na nesbalené proteiny (UPRmt) je aktivována řadou mitochondriálních stresů, včetně proteinové nerovnováhy mezi mitochondriemi a jádrem a také narušeného mitochondriálního proteinového transportu. Charakteristickými znaky UPRmt jsou zvýšené hladiny exprese proteinů LONP1, HSP60 a ClpP. Pozoruhodné je, že pouze protein LONP1 je specificky zvýšen při aktivaci UPRmt vyvolanéakumulovanýmim上，mutacemi DNA, což může být kandidátním biomarkerem střevního stárnutí.
5. RoleNAD+ 更大的 střevníhostárnutíce indukovanéhozvýšenými mutacemi mtDNA.
NAD+Doplňování体内zmírňuje fenotypy stárnutí tenkého střeva způsobené zátěží mutací mtDNA上， fenotypy způsobené zátěží mutací mtDNA、 záchranas 诱导的snížené účinnosti tvorby kolonií ve střevních organoidech Mut/Mut***. NAD+-dependentní UPRmt spuštěná mutacemi mtDNA reguluje střevní stárnutí. Tato data dále ukazují, že deplece NAD+funguje jako klíčový mediátor肠道stárnutí indukovaného akumulovanými mutacemi mtDNA.
6. Role NAD+vsignálních drahách regulujících střevnístárnutí způsobené zvýšenýmimutacemi mtDNAs
NAD+Doplňování zachraňuje downregulaci Foxl1 a upregulaci Notch1 u myší Mut/Mut***, což naznačuje, že zátěž mutací mtDNA může regulovat funkci nebo počet niche buněk prostřednictvím deplece NAD+.Kromě tohoNAD+deplece způsobená zvýšenou zátěží mutací mtDNA indukuje pokles LGR5-pozitivních střevních buněk prostřednictvím poškození dráhy Wnt/β-kateninu.
7. Závěr
NAD+ Doplňování je významné pro regulaci intestinálníhomeostázy, hraje klíčovou roli při záchraně肠道fenotypu stárnutí způsobeného akumulovanýmimutacemi mtDNA.
参考文献
Yang, Liang et al. „NAD+ dependent UPRmt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations.“ Nature communications vol. 15,1 546. 16 Jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
关于BONTAC
BONTACje high-tech podnik založený v červenci 2012. Společnost BONTAC integruje výzkum a vývoj, výrobu a prodej, s technologií enzymové katalýzy jako jádrem a koenzymy a přírodními produkty jako hlavními produkty. Společnost BONTAC má více než 160 domácích a zahraničních patentů a vede průmysl koenzymů a přírodních produktů. BONTACmá bohaté zkušenosti s výzkumem a vývojem a pokročilé technologie v biosyntézeNADaNMN. Hlze zajistit vysokou kvalitu a stabilní dodávky produktů zde.
