Metabolismus NAD+ a kardiovaskulární onemocnění: mechanismy a terapeutické strategie
Může se jediná molekula v lidském těle stát klíčovým faktorem zdraví srdce? Nikotinamidadenindinukleotid (NAD+) se rychle stává hlavním předmětem vědeckého výzkumu. Jako klíčový účastník energetického metabolismu NAD+ nejen udržuje cévní elasticitu a vitalitu myokardu, ale také ovlivňuje kardiovaskulární zdraví prostřednictvím několika mechanismů, včetně regulace redoxní rovnováhy, zánětu, autofagie a funkce mitochondrií. V době, kdy se kardiovaskulární onemocnění (CVD) stala jednou z hlavních příčin úmrtí na celém světě, je význam NAD+ stále více podporován vědeckými důkazy.
Obrázek 1. Metabolismus NAD+ a terapeutické strategie u kardiovaskulárních onemocnění
Homeostáza NAD+ je udržována syntézou, konzumací a regenerací prostřednictvím několika drah. Tyto procesy jsou regulovány specifickými enzymy spotřebovávajícími NAD+, biosyntetickými enzymy a redoxními reakcemi.
Biosyntéza NAD+ u organismů je regulována třemi hlavními drahami:de novo biosyntetickou dráhu, Preiss–Handlerovu dráhu a záchrannou dráhu. Záchranná cesta je hlavní cestou, recyklací nikotinamidu (NAM), vedlejšího produktu konzumace NAD+. V této dráze nikotinamid fosforibosyltransferáza (NAMPT) přeměňuje NAM na nikotinamid mononukleotid (NMN), který je následně přeměněn na NAD+ pomocí nikotinamid mononukleotidové adenylyltransferázy (NMNAT). Metabolicky aktivní orgány, jako je srdce, na této cestě silně závisí. V Preiss–Handlerově dráze je nikotinová kyselina (NA) přeměněna na mononukleotid nikotinové kyseliny (NAMN) pomocí fosforibosyltransferázy nikotinové kyseliny (NAPRT) a následně na NAD+. Játra a ledviny jsou hlavními orgány využívajícími tuto dráhu, zatímco její přínos v srdci je relativně omezený. Vde novo syntézou je tryptofan (Trp) přeměněn na kyselinu chinolinovou (QA) prostřednictvím kynureninové dráhy a nakonec na NAD+. Tato dráha přispívá minimálně k produkci NAD+ v srdci.
Spotřeba NAD+ probíhá prostřednictvím redoxních reakcí a enzymů závislých na NAD+:
Obrázek 2. Metabolické dráhy NAD+
Obrázek 3. Vztah mezi NAD+ a cévním zdravím
Srdce je jedním z nejaktivnějších orgánů v lidském těle a dysfunkce mitochondrií je charakteristickým znakem srdečního selhání. Nedostatek NAD+ zhoršuje oxidační stres následujícími mechanismy, což způsobuje oxidační poškození endotelu a podporuje tvorbu aterosklerotických plaků:
Vyčerpání NAD+ zprostředkované CD38: Během stárnutí nebo metabolických poruch je CD38 vysoce exprimován v makrofágích a endotelových buňkách, což podporuje uvolňování prozánětlivých cytokinů (jako IL-6 a TNF-α) a zároveň potlačuje protizánětlivé účinky SIRT1.
Protizánětlivé dráhy SIRT1 a SIRT6: SIRT1 potlačuje zánětlivé signály deacetylací NF-κB, zatímco SIRT6 reguluje metabolismus glukózy a genomovou stabilitu. Dysfunkce těchto drah urychluje postup cévního onemocnění.
Cesta SIRT1–FOXO: NAD+ aktivuje SIRT1 k podpoře exprese genů souvisejících s autofagií (například Atg7), čímž udržuje homeostázu endotelových buněk.
Inhibice autofagie indukovaná NAM: Nadbytek NAM inhibuje SIRT1, zvyšuje acetylaci Atg7 a blokuje tvorbu autofagosomů.
Obrázek 4. Doplňkové terapie NAD+ a jejich účinky na KVO
Obrázek 1. Metabolismus NAD+ a terapeutické strategie u kardiovaskulárních onemocnění
I. Metabolické dráhy NAD+
Homeostáza NAD+ je udržována syntézou, konzumací a regenerací prostřednictvím několika drah. Tyto procesy jsou regulovány specifickými enzymy spotřebovávajícími NAD+, biosyntetickými enzymy a redoxními reakcemi.
Biosyntéza NAD+ u organismů je regulována třemi hlavními drahami:de novo biosyntetickou dráhu, Preiss–Handlerovu dráhu a záchrannou dráhu. Záchranná cesta je hlavní cestou, recyklací nikotinamidu (NAM), vedlejšího produktu konzumace NAD+. V této dráze nikotinamid fosforibosyltransferáza (NAMPT) přeměňuje NAM na nikotinamid mononukleotid (NMN), který je následně přeměněn na NAD+ pomocí nikotinamid mononukleotidové adenylyltransferázy (NMNAT). Metabolicky aktivní orgány, jako je srdce, na této cestě silně závisí. V Preiss–Handlerově dráze je nikotinová kyselina (NA) přeměněna na mononukleotid nikotinové kyseliny (NAMN) pomocí fosforibosyltransferázy nikotinové kyseliny (NAPRT) a následně na NAD+. Játra a ledviny jsou hlavními orgány využívajícími tuto dráhu, zatímco její přínos v srdci je relativně omezený. Vde novo syntézou je tryptofan (Trp) přeměněn na kyselinu chinolinovou (QA) prostřednictvím kynureninové dráhy a nakonec na NAD+. Tato dráha přispívá minimálně k produkci NAD+ v srdci.
Spotřeba NAD+ probíhá prostřednictvím redoxních reakcí a enzymů závislých na NAD+:
V redoxních reakcích je NAD+ během glykolýzy a mitochondriální respirace redukován na NADH. Relativní poměr NAD+/NADH přímo ovlivňuje aktivitu metabolických drah.
NAD+ slouží jako ko-substrát pro různé enzymy, včetně poly(ADP-ribóz) polymeráz (PARPs), sirtuinů, CD38/CD157 a SARM1. Tyto enzymy využívají NAD+ k regulaci různých biologických procesů. Rodina sirtuinů (SIRT1–7) se podílí na deacetylaci a reguluje funkci mitochondrií, stresové reakce a stárnutí. PARP spotřebovávají velké množství NAD+ během opravy DNA a jejich nadměrná aktivace může vést k vyčerpání NAD+. CD38/CD157 hydrolyzuje NAD+ a produkuje cyklickou ADP-ribózu (cADPR) a kyselinu nikotinovou adenindinukleotid fosfát (NAADP); jejich nadměrná exprese je spojena se stárnutím a zánětem.
Obrázek 2. Metabolické dráhy NAD+
II. Mechanismy spojující deficit NAD+ s kardiovaskulárními onemocněními
NAD+ hraje více rolí při udržování cévního zdraví. Na jedné straně snížené hladiny NAD+ narušují funkci mitochondrií a autofagii, což vede k hromadění poškozených mitochondrií, apoptotických buněk a poškozené DNA. Na druhou stranu nedostatek NAD+ zvyšuje zánětlivé odpovědi, oxidační stres a acetylaci proteinů, čímž snižuje průtok krve a brání migraci endotelových buněk a lipidové homeostáze. Tyto faktory dohromady dále zhoršují výskyt kardiovaskulárních onemocnění (CVD).
Obrázek 3. Vztah mezi NAD+ a cévním zdravím
1. Oxidační stres a dysfunkce mitochondrií
Srdce je jedním z nejaktivnějších orgánů v lidském těle a dysfunkce mitochondrií je charakteristickým znakem srdečního selhání. Nedostatek NAD+ zhoršuje oxidační stres následujícími mechanismy, což způsobuje oxidační poškození endotelu a podporuje tvorbu aterosklerotických plaků:
Inhibice aktivity SIRT3: SIRT3 je deacetyláza závislá na NAD+ mitochondriálních proteinů (jako jsou SOD2 a IDH2). Snížená aktivita SIRT3 snižuje schopnost vychytávat reaktivní kyslíkové látky (ROS).
Nerovnováha poměru NAD+/NADH: Při chronickém stresu nebo ischemicko-reperfuzním poškození vede narušená funkce mitochondriálního komplexu I k hromadění NADH, což inhibuje oxidaci mastných kyselin a aktivitu pyruvátdehydrogenázy, čímž se zhoršuje energetická krize.
2. Zánětlivé reakce
Chronický nízkostupňový zánět je patologickým základem aterosklerózy, hypertenze a souvisejících onemocnění. NAD+ reguluje zánět následujícími mechanismy:Vyčerpání NAD+ zprostředkované CD38: Během stárnutí nebo metabolických poruch je CD38 vysoce exprimován v makrofágích a endotelových buňkách, což podporuje uvolňování prozánětlivých cytokinů (jako IL-6 a TNF-α) a zároveň potlačuje protizánětlivé účinky SIRT1.
Protizánětlivé dráhy SIRT1 a SIRT6: SIRT1 potlačuje zánětlivé signály deacetylací NF-κB, zatímco SIRT6 reguluje metabolismus glukózy a genomovou stabilitu. Dysfunkce těchto drah urychluje postup cévního onemocnění.
3. Narušená autofagie
Autofagie je nezbytná pro odstranění poškozených organel a proteinů a její dysfunkce je úzce spojena s hypertrofií myokardu a ztuhnutím cév:Cesta SIRT1–FOXO: NAD+ aktivuje SIRT1 k podpoře exprese genů souvisejících s autofagií (například Atg7), čímž udržuje homeostázu endotelových buněk.
Inhibice autofagie indukovaná NAM: Nadbytek NAM inhibuje SIRT1, zvyšuje acetylaci Atg7 a blokuje tvorbu autofagosomů.
4. Nadměrná aktivace PARP a CD38
Při ischemicko-reperfuzním poškození nebo diabetické kardiomyopatii vedou poškození DNA a oxidační stres k nadměrné aktivaci PARP1, která spotřebovává velké množství NAD+. To potlačuje glykolýzu a mitochondriální dýchání a urychluje buněčnou smrt. Nadměrná exprese CD38 dále zhoršuje vyčerpání NAD+ a vytváří začarovaný kruh.III. Terapeutické strategie pro suplementaci NAD+
Několik strategií může zvýšit hladinu NAD+, včetně doplňování prekurzory NAD+ a inhibice enzymů spotřebujících NAD+. Studie naznačují, že kombinované strategie mohou přinést lepší kardiovaskulární výsledky. Při aterosklerózě zvýšené hladiny NAD+ snižují chronický zánět a LDL cholesterol. NAD+ také zlepšuje funkci endotelu a vazodilataci. Při ischemické chorobě srdeční zvýšené hladiny NAD+ zlepšují autofagii a mitochondriální funkci a zároveň snižují produkci ROS, zánět a nekrózu tkání.
Obrázek 4. Doplňkové terapie NAD+ a jejich účinky na KVO
1. Doplňování prekurzory NAD+
Prekurzory NAD+ se přímo či nepřímo podílejí na biosyntéze NAD+ prostřednictvím různých metabolických drah a představují nejvíce studovanou strategii intervence. Doplňky stravy s prekurzory NAD+ – jako jsou tryptofan, NA, NAM, nikotinamid ribosid (NR) a NMN – účinně zvyšují hladinu NAD+ jak u zvířat, tak u lidí.2. Inhibice enzymů spotřebujících NAD+
Inhibice nadměrné aktivace enzymů spotřebovávajících NAD+ snižuje zbytečné vyčerpání NAD+ a je zvláště prospěšná u onemocnění spojených s oxidačním stresem nebo poškozením DNA.
|
| NAD+ doplněk | Délka trvání | Účastníci | Velikost vzorku | Výsledky | Průkaz soudu |
| NMN | 60 dní | Zdraví dospělí ve věku 40–65 let | 66 | Změny hladin NAD+/NADH v séru a krevního tlaku | NCT04228640 |
| NMN | 28 dní | Zdraví dobrovolníci ve věku 30–60 let | 20 | Změny krevního tlaku v tepně, srdeční frekvenci a krevních lipidech | NCT04862338 |
| NR | 6 týdnů | Zdraví dospělí středního věku | 30 | Změny krevního tlaku | NCT02921659 |
| NR | 6 týdnů | Starší pacienti s hypertenzí | 49 | Změny systolického krevního tlaku a ztuhlost tepen | NCT04112043 |
| NR | 3 měsíce | Pacienti se středně těžkým až těžkým chronickým onemocněním ledvin | 118 | Změny v aortální ztuhlosti a arteriálním krevním tlaku | NCT04040959 |
| NAM | 48 měsíců | Ženy s časně začátkem preeklampsie | 25 | Změny průměrného krevního tlaku | NCT03419364 |
