NAD+ 代谢与心血管疾病：机制与治疗策略
人体中的单个分子能否成为心脏健康的关键驱动因素？烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）正迅速成为科学研究的主要焦点。作为能量代谢的核心参与者，NAD+不仅维持血管弹性和心肌活力，还通过多种机制影响心血管健康，包括调节氧化还原平衡、炎症、自噬和线粒体功能。在心血管疾病（CVD）已成为全球主要死亡原因之一的当下，NAD+的重要性正日益得到科学证据的支持。
图1. NAD+代谢与心血管疾病的治疗策略
NAD+稳态通过多种途径的合成、消耗和再生来维持。这些过程受特定的NAD+消耗酶、生物合成酶和氧化还原反应的调控。
生物体内的NAD+生物合成受三条主要途径调控：de novo 生物合成途径、Preiss–Handler途径和补救途径。补救途径是主要途径，回收NAD+消耗的副产物烟酰胺（NAM）。在该途径中，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）将NAM转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），随后由烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶（NMNAT）转化为NAD+。心脏等代谢活跃的器官高度依赖此途径。在Preiss–Handler途径中，烟酸（NA）由烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）转化为烟酸单核苷酸（NAMN），进而转化为NAD+。肝脏和肾脏是利用此途径的主要器官，而其在心脏中的贡献相对有限。在de novo 合成途径中，色氨酸（Trp）通过犬尿氨酸途径转化为喹啉酸（QA），最终生成NAD+。该途径对心脏中NAD+的生成贡献极小。
NAD+的消耗通过氧化还原反应和NAD+依赖性酶发生：
图2. NAD+代谢途径
图3. NAD+与血管健康的关系
心脏是人体代谢最活跃的器官之一，线粒体功能障碍是心力衰竭的标志。NAD+缺乏通过以下机制加剧氧化应激，导致内皮氧化损伤并促进动脉粥样硬化斑块形成：
CD38介导的NAD+耗竭：在衰老或代谢紊乱期间，CD38在巨噬细胞和内皮细胞中高表达，促进促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的释放，同时抑制SIRT1的抗炎作用。
SIRT1和SIRT6的抗炎途径：SIRT1通过去乙酰化NF-κB抑制炎症信号，而SIRT6调节葡萄糖代谢和基因组稳定性。这些途径的功能障碍加速血管疾病进展。
SIRT1–FOXO途径：NAD+激活SIRT1促进自噬相关基因（如Atg7）的表达，从而维持内皮细胞稳态。
NAM诱导的自噬抑制：过量的NAM抑制SIRT1，增加Atg7乙酰化，并阻断自噬体形成。
Obrázek 4. Terapie doplňování NAD+ a jejich účinky na KVO
图1. NAD+代谢与心血管疾病的治疗策略
一、NAD+代谢途径
NAD+稳态通过多种途径的合成、消耗和再生来维持。这些过程受特定的NAD+消耗酶、生物合成酶和氧化还原反应的调控。
生物体内的NAD+生物合成受三条主要途径调控：de novo 生物合成途径、Preiss–Handler途径和补救途径。补救途径是主要途径，回收NAD+消耗的副产物烟酰胺（NAM）。在该途径中，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）将NAM转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），随后由烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶（NMNAT）转化为NAD+。心脏等代谢活跃的器官高度依赖此途径。在Preiss–Handler途径中，烟酸（NA）由烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）转化为烟酸单核苷酸（NAMN），进而转化为NAD+。肝脏和肾脏是利用此途径的主要器官，而其在心脏中的贡献相对有限。在de novo 合成途径中，色氨酸（Trp）通过犬尿氨酸途径转化为喹啉酸（QA），最终生成NAD+。该途径对心脏中NAD+的生成贡献极小。
NAD+的消耗通过氧化还原反应和NAD+依赖性酶发生：
在氧化还原反应中，NAD+在糖酵解和线粒体呼吸过程中被还原为NADH。NAD+/NADH氧化还原比直接影响代谢途径的活性。
NAD+作为多种酶的共底物，包括聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）、去乙酰化酶、CD38/CD157和SARM1。这些酶利用NAD+调控多种生物过程。去乙酰化酶家族（SIRT1–7）参与去乙酰化，并调节线粒体功能、应激反应和衰老。PARPs在DNA修复过程中消耗大量NAD+，其过度激活可导致NAD+耗竭。CD38/CD157水解NAD+产生环状ADP-核糖（cADPR）和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）；它们的过度表达与衰老和炎症相关。
图2. NAD+代谢途径
二、NAD+缺乏与心血管疾病的关联机制
NAD+在维持血管健康中发挥多重作用。一方面，NAD+水平降低会损害线粒体功能和自噬，导致受损线粒体、凋亡细胞和受损DNA的积累。另一方面，NAD+缺乏会增强炎症反应、氧化应激和蛋白质乙酰化，从而减少血流量并抑制内皮细胞迁移和脂质稳态。这些因素共同进一步加剧了心血管疾病（CVD）的流行。
图3. NAD+与血管健康的关系
1. 氧化应激与线粒体功能障碍
心脏是人体代谢最活跃的器官之一，线粒体功能障碍是心力衰竭的标志。NAD+缺乏通过以下机制加剧氧化应激，导致内皮氧化损伤并促进动脉粥样硬化斑块形成：
抑制SIRT3活性：SIRT3是线粒体蛋白（如SOD2和IDH2）的NAD+依赖性去乙酰化酶。SIRT3活性降低会减少活性氧（ROS）清除能力。
NAD+/NADH比例失衡：在慢性应激或缺血再灌注损伤下，线粒体复合物I功能受损导致NADH积累，抑制脂肪酸氧化和丙酮酸脱氢酶活性，从而加剧能量危机。
2. 炎症反应
慢性低度炎症是动脉粥样硬化、高血压及相关疾病的病理基础。NAD+通过以下机制调节炎症：CD38介导的NAD+耗竭：在衰老或代谢紊乱期间，CD38在巨噬细胞和内皮细胞中高表达，促进促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的释放，同时抑制SIRT1的抗炎作用。
SIRT1和SIRT6的抗炎途径：SIRT1通过去乙酰化NF-κB抑制炎症信号，而SIRT6调节葡萄糖代谢和基因组稳定性。这些途径的功能障碍加速血管疾病进展。
3. 自噬受损
自噬对于清除受损细胞器和蛋白质至关重要，其功能障碍与心肌肥大和血管硬化密切相关：SIRT1–FOXO途径：NAD+激活SIRT1促进自噬相关基因（如Atg7）的表达，从而维持内皮细胞稳态。
NAM诱导的自噬抑制：过量的NAM抑制SIRT1，增加Atg7乙酰化，并阻断自噬体形成。
4. PARP和CD38的过度激活
Při ischemicko-reperfuzním poškození nebo diabetické kardiomyopatii vedou poškození DNA a oxidační stres k nadměrné aktivaci PARP1, která spotřebovává velké množství NAD+. To potlačuje glykolýzu a mitochondriální dýchání a urychluje buněčnou smrt. Nadměrná exprese CD38 dále prohlubuje vyčerpání NAD+, čímž vzniká začarovaný kruh.III. Terapeutické strategie pro doplňování NAD+
Několik strategií může zvýšit hladiny NAD+, včetně suplementace prekurzory NAD+ a inhibice enzymů spotřebovávajících NAD+. Studie naznačují, že kombinované strategie mohou přinést lepší kardiovaskulární výsledky. Při ateroskleróze zvýšené hladiny NAD+ snižují chronický zánět a hladinu LDL cholesterolu. NAD+ také zlepšuje endoteliální funkci a vazodilataci. Při ischemické chorobě srdeční zvýšené hladiny NAD+ zlepšují autofagii a mitochondriální funkci a zároveň snižují produkci ROS, zánět a tkáňovou nekrózu.
Obrázek 4. Terapie doplňování NAD+ a jejich účinky na KVO
1. Suplementace prekurzory NAD+
Prekurzory NAD+ se přímo či nepřímo účastní biosyntézy NAD+ prostřednictvím různých metabolických drah a představují nejrozsáhleji studovanou intervenční strategii. Dietní suplementace prekurzory NAD+ – jako je tryptofan, NA, NAM, nikotinamid ribosid (NR) a NMN – účinně zvyšuje hladiny NAD+ u zvířat i lidí.2. Inhibice enzymů spotřebovávajících NAD+
Inhibice nadměrné aktivace enzymů spotřebovávajících NAD+ snižuje zbytečné vyčerpání NAD+ a je zvláště prospěšná u onemocnění spojených s oxidačním stresem nebo poškozením DNA.
|
| Doplněk NAD+ | Doba trvání | Účastníci | Velikost vzorku | Výsledky | ID studie |
| NMN | 60 dní | Zdraví dospělí ve věku 40–65 let | 66 | Změny hladin NAD+/NADH v séru a krevního tlaku | NCT04228640 |
| NMN | 28 dní | Zdraví dobrovolníci ve věku 30–60 let | 20 | Změny arteriálního krevního tlaku, srdeční frekvence a krevních lipidů | NCT04862338 |
| NR | 6 týdnů | Zdraví dospělí středního věku | 30 | Změny krevního tlaku | NCT02921659 |
| NR | 6 týdnů | Starší pacienti s hypertenzí | 49 | Změny systolického krevního tlaku a arteriální tuhosti | NCT04112043 |
| NR | 3 měsíce | Pacienti se středně těžkým až těžkým chronickým onemocněním ledvin | 118 | Změny aortální tuhosti a arteriálního krevního tlaku | NCT04040959 |
| NAM | 48 měsíců | Ženy s časnou preeklampsií | 25 | Změny středního krevního tlaku | NCT03419364 |
