Výhody NMNH
NMNH: 1. "Bonzyme" Celoenzymatická metoda, šetrná k životnímu prostředí, bez škodlivých zbytků rozpouštědel. 2. Bontac je úplně první manufaktura na světě, která vyrábí prášek NMNH na úrovni vysoké čistoty a stability. 3. Exkluzivní sedmistupňová čisticí technologie "Bonpure", vysoká čistota (až 99%) a stabilita výroby prášku NMNH 4. Vlastní továrny a získaly řadu mezinárodních certifikací, aby zajistily vysokou kvalitu a stabilní dodávky produktů prášku NMNH 5. Poskytujte komplexní službu přizpůsobení produktového řešení
Výhody NADH
NADH: 1. Celoenzymatická metoda Bonzyme, šetrná k životnímu prostředí, bez škodlivých zbytků rozpouštědel 2. Exkluzivní sedmistupňová čisticí technologie Bonpure, čistota vyšší než 98 % 3. Speciální patentovaná procesní krystalová forma, vyšší stabilita 4. Získal řadu mezinárodních certifikací pro zajištění vysoké kvality 5. 8 domácích a zahraničních patentů NADH, které jsou špičkou v oboru 6. Poskytujte komplexní službu přizpůsobení produktového řešení
Výhody NAD
NAD: 1. "Bonzyme" Celoenzymatická metoda, šetrná k životnímu prostředí, bez škodlivých zbytků rozpouštědel 2. Stabilní dodavatel 1000+ podniků po celém světě 3. Unikátní sedmistupňová čisticí technologie "Bonpure", vyšší obsah produktu a vyšší konverzní poměr 4. Technologie lyofilizace pro zajištění stabilní kvality produktu 5. Unikátní krystalová technologie, vyšší rozpustnost produktu 6. Vlastní továrny a získaly řadu mezinárodních certifikací, aby zajistily vysokou kvalitu a stabilní dodávky produktů
Výhody MNM
NMN: 1. "Bonzyme" Celoenzymatická metoda, šetrná k životnímu prostředí, bez škodlivých zbytků rozpouštědel 2. Exkluzivní sedmistupňová čisticí technologie "Bonpure", vysoká čistota (až 99,9 %) a stabilita 3. Přední průmyslová technologie: 15 domácích a mezinárodních patentů NMN 4. Vlastní továrny a získaly řadu mezinárodních certifikací, aby zajistily vysokou kvalitu a stabilní dodávky produktů 5. Několik studií in vivo ukazuje, že Bontac NMN je bezpečný a účinný 6. Poskytujte komplexní službu přizpůsobení produktového řešení 7. Dodavatel surovin NMN slavného týmu Davida Sinclaira z Harvardovy univerzity
Máme ta nejlepší řešení pro vaše podnikání
Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co., Ltd. (dále jen BONTAC) je high-tech podnik založený v červenci 2012. BONTAC integruje výzkum a vývoj, výrobu a prodej, přičemž jádrem je technologie enzymatické katalýzy a hlavními produkty koenzym a přírodní produkty. V BONTAC je šest hlavních řad produktů, které zahrnují koenzymy, přírodní produkty, náhražky cukru, kosmetiku, doplňky stravy a lékařské meziprodukty.
Jako lídr globálníhoNMNprůmysl, má BONTAC první technologii celoenzymové katalýzy v Číně. Naše koenzymové produkty mají široké využití ve zdravotnictví, lékařství a kráse, zeleném zemědělství, biomedicíně a dalších oborech. BONTAC se drží nezávislých inovací, s více než170 patentů na vynálezy. Na rozdíl od tradičního průmyslu chemické syntézy a fermentace má BONTAC výhody zelené nízkouhlíkové technologie biosyntézy s vysokou přidanou hodnotou. A co víc, BONTAC založil první výzkumné centrum koenzymové inženýrské technologie na provinční úrovni v Číně, které je také jediné v provincii Guangdong.
V budoucnu se BONTAC zaměří na své výhody zelené, nízkouhlíkové technologie biosyntézy s vysokou přidanou hodnotou a bude budovat ekologické vztahy s akademickou obcí i partnery v předcházejících a navazujících odvětvích, přičemž bude neustále vést syntetický biologický průmysl a vytvářet lepší život pro lidské bytosti.
Vlastnosti a výhody produktu BONTAC NAD
1、Enzymatická metoda, šetrná k životnímu prostředí, bez škodlivých zbytků rozpouštědel výrobní prášek
2、Vysoká čistota (až 99%) a stabilita výroby prášku NAD
3、Vlastní továrny a získaly řadu mezinárodních certifikací, aby zajistily vysokou kvalitu a stabilní dodávky produktů prášku NAD
4、Několik studií in vivo ukazuje, že prášek Bontac NAD je bezpečný a účinný
5、Poskytujte komplexní službu přizpůsobení produktového řešení
Metoda výroby prášku NAD
Způsoby přípravy prášku NAD se dělí především na metodu chemické syntézy a biokatalytickou metodu, mezi nimiž biokatalytická metoda zahrnuje metodu biologické fermentace a metodu enzymové katalýzy. Metoda enzymové katalýzy se postupně stala hlavním směrem díky svým výhodám zelené, ochrany životního prostředí a bez znečištění. A pak čistota prášku NAD dosáhne 99% po postupu dalšího čištění.
Účinnost prášku NAD ve zdraví
Molekuly, které lze užívat ve formě doplňků ke zvýšení hladin NAD v těle, někteří označují jako "posilovače NAD". Studie provedené za posledních šest desetiletí naznačují, že níže jsou uvedeny některé z mnoha výhod spojených s užíváním doplňku NAD:
Může pomoci obnovit mitochondriální funkci
Pomáhá opravovat krevní cévy – Studie na myších z roku 2018 zjistila, že suplementace může pomoci při opravě a růstu starých krevních cév. Existují také určité důkazy, že může pomoci zvládat rizikové faktory srdečních onemocnění, jako je vysoký krevní tlak a vysoký cholesterol.
Může zlepšit funkci svalů – Jedna studie na zvířatech provedená v roce 2016 zjistila, že degenerativní svaly zlepšily funkci svalů, když byly doplněny prekurzory NAD+.
Potenciálně pomáhá opravovat buňky a poškozenou DNA – Některé studie přinesly důkazy, že suplementace prekurzorů NAD+ vede ke zvýšení opravy poškození DNA. NAD+ se rozkládá na dvě složky, nikotinamid a ADP-ribózu, které se spojují s proteiny k opravě buněk.
Může pomoci zlepšit kognitivní funkce – Několik studií provedených na myších zjistilo, že u myší léčených prekurzory NAD+ došlo ke zlepšení kognitivních funkcí, učení a paměti. Zjištění vedla vědce k přesvědčení, že doplněk NAD může pomoci chránit před kognitivním poklesem / Alzheimerovou chorobou.
Může pomoci zabránit přibývání na váze souvisejícímu s věkem – Studie z roku 2012 ukázala, že když myši krmené dietou s vysokým obsahem tuku dostaly doplněk NAD, přibraly o 60 procent méně hmotnosti než při stejných dietách bez doplňku. Jedním z důvodů, proč to může být pravda, je to, že nikotinamidadenindinukleotid pomáhá regulovat produkci hormonů souvisejících se stresem a chutí k jídlu díky svým účinkům na cirkadiánní rytmy.
Prekurzory jsou molekuly používané v chemických reakcích uvnitř těla k vytváření dalších sloučenin. Existuje řada prekurzorů NAD+, které vedou k vyšším úrovním, když jich konzumujete dostatek.
Uživatelské recenze
Co říkají uživatelé o společnosti BONTAC
Často kladené dotazy
Máte nějaký dotaz?
Nikotinamidadenindinukleotid (NAD) má v metabolismu několik základních rolí. Působí jako koenzym v redoxních reakcích, jako donor ADP-ribózových skupin v ADP-ribosylačních reakcích, jako prekurzor druhé molekuly posla cyklické ADP-ribózy a také působí jako substrát pro bakteriální DNA ligázy a skupinu enzymů zvaných sirtuiny, které používají NAD+ k odstranění acetylových skupin z proteinů. Kromě těchto metabolických funkcí se NAD+ objevuje jako adeninový nukleotid, který může být uvolňován z buněk spontánně a regulovanými mechanismy, a proto může mít důležité extracelulární role.
Nejprve si prohlédněte továrnu. Po určitém screeningu NAD compani, že přímo čelí spotřebitelé věnují větší pozornost budování značky. Proto je pro dobrou značku nejdůležitější kvalita a první věcí pro kontrolu kvality surovin je kontrola továrny. Společnost Bontac ve skutečnosti vyrábí prášek NAD vysoké kvality s kateriemi SGS. Za druhé, čistota je testována. Čistota je jedním z nejdůležitějších parametrů prášku NAD. Pokud nelze zaručit vysokou čistotu NAD, zbývající látky pravděpodobně překročí příslušné normy. Jak ukazují přiložené certifikáty, prášek NAD vyráběný společností Bontac dosahuje čistoty 99,9 %. V neposlední řadě je k tomu potřeba profesionální testovací spektrum. Mezi běžné metody pro stanovení struktury organické sloučeniny patří nukleární magnetická rezonanční spektroskopie (NMR) a hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením (HRMS). Obvykle lze analýzou těchto dvou spekter předběžně určit strukturu sloučeniny.
Rozdíl spočívá v náboji těchto koenzymů. NAD+ se zapisuje se znaménkem horního indexu + kvůli kladnému náboji na jednom z jeho atomů dusíku. Je to oxidovaná forma NAD. Je považován za "oxidační činidlo", protože přijímá elektrony z jiných molekul.
Ačkoli se chemicky liší, tyto termíny se většinou používají zaměnitelně, když se diskutuje o jejich zdravotních přínosech. Dalším termínem, se kterým se můžete setkat, je NADH, což je zkratka pro nikotinamidadenindinukleotid (NAD) + vodík (H). To se také z velké části používá zaměnitelně s NAD+. Oba jsou nikotinamidadenindinukleotidy, které fungují buď jako donory hydridů, nebo akceptory hydridů. Rozdíl mezi těmito dvěma je v tom, že NADH se stává NAD+ poté, co daruje elektron jiné molekule.
Naše aktualizace a příspěvky na blogu
Přizpůsobení personalizovaných dávkovacích režimů NMN na základě koncentrace NAD
Úvod Bylo zjištěno, že nikotinamidový mononukleotid (NMN), jeden z prekurzorů nikotinamidadenindinukleotidu (NAD +), se podílí na mnoha biologických procesech, jako je buněčná redoxní regulace a metabolismus, stejně jako oprava DNA. Zde je provedena post-hoc analýza dvojitě zaslepené klinické studie. Za předpokladu bezpečnosti lze pro optimalizaci využití NMN vyvinout personalizovaný dávkovací režim sledováním koncentrace NAD. Výzkumný protokol Do randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studie suplementace NMN je zařazeno celkem 80 zdravých dospělých středního věku (věk: 40 až 65 let), kteří jsou náhodně rozděleni do čtyř skupin a podáváno jim placebo nebo NMN (300 mg, 600 mg nebo 900 mg) po dobu 60 dnů. Klinické údaje včetně věku, pohlaví, indexu tělesné hmotnosti (BMI), biologického věku krve, hodnocení homeostatického modelu pro inzulínovou rezistenci (HOMA-IR), koncentrace NAD v krvi, 6minutového testu chůze a 36položkového krátkého průzkumu (SF-36) spolu s nežádoucími účinky se shromažďují na začátku a po doplnění, následované porovnáním a korelační analýzou. Souvislost klinických údajů účastníků na začátku a po doplnění NMN Změna koncentrace NAD (NADΔ) je po suplementaci NMN zvýšena v závislosti na dávce, s velkým variačním koeficientem (29,2–113,3 %) v rámci skupiny. Pozoruhodné je, že pouze HOMA-IR má prominentní souvislost s výchozím NAD v krvi. Jako celek má suplementace NMN pozitivní vliv na fyzickou vytrvalost a celkový zdravotní stav zdravých dospělých, o čemž svědčí zjevné zlepšení vzdálenosti chůze šest minut, biologického věku v krvi a skóre SF-36. Kromě toho zvýšení o přibližně 15 nmol/l v NADΔ souvisí s klinickým zlepšením docházkové vzdálenosti 6minutového testu chůze a skóre SF-36. Bezpečnostní perorální dávka NMN v klinických studiích Jak prokázaly registrované klinické studie NCT04823260 a CTRI/2021/03/032421, suplementace NMN může zvýšit koncentraci NAD v krvi, která je bezpečná a dobře snášená při denním perorálním podávání 900 mg. Pozoruhodné je, že klinická účinnost vyjádřená koncentrací NAD v krvi a fyzickým výkonem dosahuje nejvyšší při dávce 600 mg denního perorálního příjmu. Závěr Koncentrace NAD v krvi se zvyšuje doplňkem NMN způsobem závislým na dávce. Personalizovaný režim doplňku NMN by měl být založen na pečlivém sledování změny koncentrace NAD. Kromě delší doby sledování a velkého vzorku by budoucí studie účinnosti doplňku NMN měly věnovat velkou pozornost faktorům ovlivňujícím výchozí koncentraci NAD. Odkaz [1] Kuerec AH, Wang W, Yi L, et al. Směrem k personalizované suplementaci nikotinamidmononukleotidem (NMN): Koncentrace nikotinamidadenindinukleotidu (NAD). Mech Ageing Dev. 2024;218:111917. DOI:10.1016/j.mad.2024.111917 [2] Song Q, Zhou X, Xu K, Liu S, Zhu X, Yang J. Bezpečnost a účinky nikotinamidmononukleotidu na stárnutí v klinických studiích na lidech: aktualizace. Adv Nutr. 2023; 14(6):1416-1435. DOI:10.1016/j.advnut.2023.08.008 BONTAC NMN Jak kdysi v rozhovoru poukázal David Sinclair, slavný profesor genetiky na Harvardově univerzitě, NMN má nestabilní molekulární strukturu, která se při skladování v konvenčním prostředí snadno rozkládá na nikotinamid. Uspokojivou účinnost NMN nelze zaručit, pokud kvalita a čistota produktů NMN není vysoká. BONTAC je první volbou dodavatelů surovin NMN po celém světě, kteří se již 12 let věnují výrobě surovin pro enzymy a přírodní produkty, s vlastní továrnou, 173 patenty a profesionálním týmem výzkumu a vývoje. Čistota BONTAC NMN může dosáhnout až 99,5 %. BONTAC je také dodavatelem surovin NMN týmu Davida Sinclaira, který používá suroviny BONTAC v článku s názvem "Poškození endoteliální signální sítě NAD+-H2S je reverzibilní příčinou stárnutí cév". Naše služby a produkty jsou vysoce uznávány globálními partnery. Koenzymové produkty BONTAC jsou široce používány v oblastech, jako je nutriční zdraví, biomedicína, lékařská krása, denní chemikálie a zelené zemědělství. Zřeknutí se Tento článek je založen na referenci v akademickém časopise. Příslušné informace jsou poskytovány pouze pro účely sdílení a učení a nepředstavují žádné lékařské poradenské účely. Pokud dojde k nějakému porušení, kontaktujte autora a požádejte ho o smazání. Názory vyjádřené v tomto článku nereprezentují postoj BONTAC. Společnost BONTAC za žádných okolností nenese odpovědnost za jakékoli nároky, škody, ztráty, výdaje, náklady nebo závazky (mimo jiné včetně jakýchkoli přímých nebo nepřímých škod za ušlý zisk, přerušení podnikání nebo ztrátu informací) vyplývající nebo vyplývající přímo nebo nepřímo z vašeho spoléhání se na informace a materiály na této webové stránce.
Suplementace prekurzoru NAD matkou ke snížení rizika vzniku CNDD
1. Úvod Bylo zjištěno, že nikotinamidadenindinukleotid (NAD) je nezbytný pro embryonální vývoj. Pacienti s genetickými variantami v dráze syntézy NAD+ de novo mají často vrozenou poruchu nedostatku NAD (CNDD), multisystémový stav dědičný autozomálně recesivním způsobem. V souvislosti s nedostatkem NAD + mohou být postiženy všechny orgány a systémy, nejen obratle, srdce, ledviny a končetiny. 2. Souvislost mezi NAD syntetázou 1 (NADSYN1) a CNDD Jedinci s bialelickými NADSYN1 variantami sdílejí podobné klinické rysy jako jedinci s CNDD. Až dosud lze téměř všechny identifikované případy CNDD připsat bialelickým variantám ztráty funkce v kterémkoli ze 3 neredundantních genů dráhy syntézy NAD de novo, včetně kynurenázy (KYNU), 3-hydroxyanthranilátu 3,4-dioxygenázy (HAAO) nebo NADSYN1. Mezi jedinci s dosud identifikovanou CNDD jsou fenotyp nejrozmanitější s bialelickými patogenními NADSYN1 variantami. 3. Vliv NADSYN1 variant na enzymatickou aktivitu a fenotyp Konkrétně NADSYN1 může katalyzovat amidaci adeninindinukleotidu kyseliny nikotinové (NaAD) na NAD. Bialelické patogenní varianty v NADSYN1 způsobují metabolický blok jak v de novo dráze, tak v Preiss-Handlerově dráze, což vede k nedostatku NAD. Bialelické varianty NADSYN1 ztráty funkce ovlivňují metabolom NAD u lidí. Fenotypy po narození zahrnují potíže s krmením, opožděný vývoj, malý vzrůst atd. 4. Myší embryogeneze narušená ztrátou NADSYN1 U myších embryí NADSYN1-/- dochází k malformacím závislým na NAD, když jsou mateřské prekurzory NAD v potravě během těhotenství omezeny. U postižených embryí Nadsyn1-/- se nejčastěji vyskytují malformace ledvin, očí a plic. 5. Preventivní účinek suplementace amidatovaným prekurzorem NAD proti CNDD Ztrátě embryí a malformacím závislým na NADSYN1 u myší lze předejít suplementací amidovaných prekurzorů NAD (NMN a NAM) během těhotenství. Prekurzory NAD odvozené z mateřské stravy primárně určují vývoj zdravých embryí. 6. Závěr Doplňky zvyšující NAD jsou nezbytné pro jedince s bialelickými variantami ztráty funkce v NADSYN1. Suplementace prekurzorů NAD matkou může do určité míry snížit riziko vzniku CNDD. Odkaz Szot JO, Cuny H, Martin EM, et al. Metabolický podpis pro NADSYN1-dependentní vrozenou poruchu nedostatku NAD. J Clin investovat. 2024; 134(4):E174824. Publikováno 2024 Únor 15. DOI:10.1172/JCI174824 O společnosti BONTAC BONTAC se od roku 2012 věnuje výzkumu a vývoji, výrobě a prodeji surovin pro koenzym a přírodní produkty, s vlastními továrnami, více než 170 globálními patenty a silným výzkumným a vývojovým týmem složeným z lékařů a mistrů. Společnost BONTAC má bohaté zkušenosti s výzkumem a vývojem a pokročilou technologii v oblasti biosyntézy NAD a jejích prekurzorů (např. NMN a NR), přičemž je třeba vybrat různé formy (např. NAD IVD bez endoxinu, NAD bez Na nebo NAD obsahující Na; NR-CL nebo NR-Malate). Vysoká kvalita a stabilní dodávky produktů zde mohou být lépe zajištěny díky exkluzivní sedmistupňové purifikační technologii Bonpure a celoenzymatické metodě Bonzyme. Zřeknutí se Tento článek je založen na referenci v akademickém časopise. Příslušné informace jsou poskytovány pouze pro účely sdílení a učení a nepředstavují žádné lékařské rady. Pokud dojde k nějakému porušení, kontaktujte autora a požádejte ho o smazání. Názory vyjádřené v tomto článku nereprezentují postoj BONTAC. Společnost BONTAC za žádných okolností nenese odpovědnost za jakékoli nároky, škody, ztráty, výdaje, náklady nebo závazky (mimo jiné včetně jakýchkoli přímých nebo nepřímých škod za ušlý zisk, přerušení podnikání nebo ztrátu informací) vyplývající nebo vyplývající přímo nebo nepřímo z vašeho spoléhání se na informace a materiály na této webové stránce.
Protizánětlivá funkce NMN v makrofázích prostřednictvím osy IDO1/kynurenin/AhR
1. Úvod Bylo navrženo, že suplementace nikotinamidmononukleotidem (NMN) brání zánětlivým reakcím obnovením hladiny NAD + a snížením exprese cyklooxygenázy-2 (COX-2). Pozoruhodné je, že jak aryl-uhlovodíkový receptor (AhR), tak indolamin 2,3-dioxygenáza 1 (IDO1), dva klíčové enzymy pro produkci kynureninu, mohou zprostředkovat protizánětlivou funkci NMN v makrofázích RAW 264.7. 2. Zmírnění zánětlivé reakce v přítomnosti suplementace NMN Pro rozluštění dopadu NMN in vivo jsou myši podrobeny denní intraperitoneální (ip.) injekci NMN (500 mg/kg) po dobu po sobě jdoucích 6 dnů, po níž následuje ip. injekce lipopolysacharidů (LPS) (5 mg/kg) nebo kamence (700 μg) 7. den. Bylo zjištěno, že suplementace NMN potlačuje zánět vyvolaný LPS nebo kamencem u myší, který se projevuje downregulací prozánětlivých cytokinů (IL-6 a IL-1β) a prozánětlivého enzymu (COX-2). 3. Nutnost AhR pro NMN-zprostředkovanou inhibici zánětlivé odpovědi v makrofázích AhR, ligandem aktivovaný transkripční faktor, může zprostředkovat protizánětlivou funkci NMN při léčbě LPS v buňkách RAW264.7. Konkrétně NMN snižuje expresi COX-2 v buňkách v ložiskové AHR. Naopak. Inhibitor AhR (CH223191) zbavuje downregulaci IL-6, IL-1β a COX-2 způsobenou léčbou NMN. Stejně tak léčba NMN nedokáže snížit hladiny exprese IL-6, IL-1β a COX-2 v AhR knockout buňkách. 4. Význam osy IDO1/kynurenin/AhR v protizánětlivé funkci NMN IDO1 je enzym omezující rychlost v tryptofanovém katabolismu za vzniku kynureninu, metabolického meziproduktu v dráze syntézy NAD+ de novo. Kynurenin může podporovat translokaci AhR z cytoplazmy do jádra, čímž má protizánětlivý účinek. NMN inhibuje zánět vyvolaný LPS způsobem závislým na IDO1-kynureninu v makrofázích. 5. Závěr Suplementace NMN zmírňuje zánětlivé reakce spojené s COX-2 aktivací dráhy lDO-kynureninu-AhR, což poskytuje nové poznatky o regulaci NAD* při aktivaci makrofágů. Odkaz Liu J, Hou W, Zong Z, et al. Suplementace nikotinamidového mononukleotidu snižuje zánětlivé reakce spojené s COX-2 v makrofázích aktivací signalizace kynureninu / AhR. Zdarma Radic Biol Med. Publikováno online 8. února 2024. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2024.01.046 BONTAC NMN Společnost BONTAC je průkopníkem v průmyslu NMN a prvním výrobcem, který zahájil hromadnou výrobu NMN s první technologií celoenzymové katalýzy na celém světě. V současné době se BONTAC stal předním podnikem ve specializovaných oblastech koenzymových produktů. Je pozoruhodné, že BONTAC je dodavatelem surovin NMN slavného týmu Davida Sinclaira z Harvardovy univerzity, který používá suroviny BONTAC v článku s názvem "Narušení endoteliální signální sítě NAD+-H2S je reverzibilní příčinou stárnutí cév". Naše služby a produkty jsou vysoce uznávány globálními partnery. Kromě toho má BONTAC první národní a jediné provinční nezávislé výzkumné centrum technologie koenzymového inženýrství v Guangdongu v Číně. Koenzymové produkty BOMNTAC jsou široce používány v oblastech, jako je nutriční zdraví, biomedicína, lékařská krása, denní chemikálie a zelené zemědělství. Zřeknutí se Tento článek je založen na referenci v akademickém časopise. Příslušné informace jsou poskytovány pouze pro účely sdílení a učení a nepředstavují žádné lékařské rady. Pokud dojde k nějakému porušení, kontaktujte autora a požádejte ho o smazání. Názory vyjádřené v tomto článku nereprezentují postoj BONTAC. Společnost BONTAC za žádných okolností nenese odpovědnost za jakékoli nároky, škody, ztráty, výdaje, náklady nebo závazky (mimo jiné včetně jakýchkoli přímých nebo nepřímých škod za ušlý zisk, přerušení podnikání nebo ztrátu informací) vyplývající nebo vyplývající přímo nebo nepřímo z vašeho spoléhání se na informace a materiály na této webové stránce.