Význam NAD+ ve střevní senescenci způsobené zvýšenými mutacemi mtDNA

Senescence u savců je obecně doprovázena dysregulací střevní homeostázy a akumulací mutací mitochondriální DNA (mtDNA). Mutace mtDNA s vysokou zátěží vedou kNAD+vyčerpání a aktivace transkripčního faktoru ATF5-dependentní UPRmt, což zase podporuje a zhoršuje fenotyp střevní senescence. SuplementacíMODERÁTOR⁺předchůdceMODERÁTOR, může být tento fenotyp střevní senescence do určité míry zachráněn, o čemž svědčí obnovení diferenciace střevních organoidů a zvýšený počet střevních kmenových buněk.

Došlo k poškození NADH/NAD⁺redox ve střevech Mut/Mut***, jak se projevuje cestou sestavení obohaceného komplexu NADH dehydrogenázy. Prostřednictvím transfekce buněk střevní krypty pomocí SoNar (NADH/NAD⁺senzor), vyšší NADH/NAD⁺poměr je pozorován u myší Mut/Mut***, což naznačuje narušený redoxní potenciál. Stejně tak po transfekci buněk střevní krypty FiNadem (NAD⁺senzor), méně NAD⁺obsah je objeven v buňkách Mut/Mut***. Všechna tato zjištění odrážejí NAD⁺deplece ve střevní senescenci vyvolaná mutacemi mtDNA.
 

Poznámka: mutace mtDNA se dělí na čtyři typy: zanedbatelné (WT/WT), nízké (WT/WT*), střední (WT/Mut**) a vysoké (Mut/Mut***).

Tenké střevo stárnoucího myšího střeva je charakterizováno sníženým počtem střevních krypt, zvýšenou délkou klků, vyšší expresí CDKN1A/p21 (známý marker senescence) a kratší délkou telomer doprovázenou akumulací mutací mtDNA, především nízkofrekvenčních (méně než 0,05) bodových mutací.

Odpověď mitochondriálního nesbaleného proteinu (UPR^Mt) je aktivován řadou mitochondriálních stresů, včetně nerovnováhy proteinů mezi mitochondriemi a jádrem, stejně jako narušeného transportu mitochondriálních proteinů. Charakteristické znaky UPR^Mtjsou zvýšené hladiny exprese proteinů LONP1, HSP60 a ClpP. Pozoruhodné je, že pouze protein LONP1 je specificky upregulován v senescentním UPR^Mtaktivace vyvolaná nahromaděnými mutacemi mtDNA, které mohou být kandidátním biomarkerem pro střevní senescenci.

MODERÁTOR⁺naplněnízaživazmírňuje senescentní fenotypy tenkého střeva způsobené mutační zátěží mtDNA a zachraňuje sníženou účinnost tvorby kolonií ve střevních organoidech Mut/Mut***. NAD⁺-závislá UPR^Mtvyvolané mutacemi mtDNA regulují stárnutí střeva. Tyto údaje dále naznačují, že NAD⁺deplece funguje jako klíčový mediátor střevní senescence vyvolané nahromaděnými mutacemi mtDNA.

MODERÁTOR⁺refillingon zachraňuje downregulaci Foxl1 a Notch1 upregulaci u myší Mut/Mut***, což naznačuje, že mutační zátěž mtDNA může regulovat funkci nebo počet niche buněk prostřednictvím NAD⁺vyčerpání. Kromě toho NAD⁺deplece způsobená zvýšenou mutační zátěží mtDNA indukuje pokles LGR5-pozitivních střevních buněk prostřednictvím poškození dráhy Wnt/β-kateninu.

MODERÁTOR⁺replescence je významná pro regulaci střevní homeostázy a hraje klíčovou roli při záchraně fenotypu střevní senescence způsobeného nahromaděnými mutacemi mtDNA.

Yang, Liang a kol. "Aktivace UPRmt závislá na NAD+ je základem stárnutí střev způsobeného mutacemi mitochondriální DNA." Nature communications, sv. 15,1 546. 16. ledna 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z

BONTACje high-tech podnik založený v červenci 2012. BONTAC integruje výzkum a vývoj, výrobu a prodej s technologií enzymové katalýzy jako jádrem a koenzymem a přírodními produkty jako hlavními produkty. BONTAC má více než 160 domácích a zahraničních patentů, což je lídrem v oboru koenzymů a přírodních produktů. BONTAC má bohaté zkušenosti s výzkumem a vývojem a pokročilou technologii v oblasti biosyntézyMODERÁTORaMODERÁTOR. Zde lze zajistit vysokou kvalitu a stabilní dodávky produktů.

Zřeknutí se

ThjeČlánek jena základě odkaz vakademický časopis. Příslušné informace jsouposkytnoutpouze pro účely sdílení a učení a nepředstavuje žádné lékařské poradenství. Dojde-li k jakémukoliv porušení,kontaktO autoroviproSmazationt. Názory vyjádřené v tomto článku nereprezentují postojBONTAC.