01 Ledna
Význam NAD+ ve střevní senescenci způsobené zvýšenými mutacemi mtDNA
1. Úvod
Stárnutí u savců je obecně doprovázeno dysregulací střevní homeostázy a akumulací mutací mitochondriální DNA (mtDNA). Mutace mtDNA s vysokou zátěží vedou k NAD+vyčerpání a aktivace transkripčního faktoru ATF5-dependentního UPRmt, který zase podporuje a zhoršuje fenotyp střevní senescence. Doplněním o NAD+ předchůdce NMN, tento fenotyp střevní senescence lze do určité míry zachránit, o čemž svědčí obnovení diferenciace střevních organoidů a zvýšený počet střevních kmenových buněk.
2. NAD+ vyčerpání během střevní stárnutí způsobenéMutace mtDNA
Dochází k poškození NADH/NAD+ redoxu ve střevech Mut/Mut***, jak se projevuje cestou sestavení komplexu obohaceného NADH dehydrogenázy. Prostřednictvím transfekce střevních kryptálních buněk pomocí SoNar (a NADH/NAD+ senzor), vyšší NADH/NAD+ poměr je pozorován u myší Mut/Mut***, což naznačuje narušený redoxní potenciál. Podobně po transfekci střevních kryptálních buněk FiNad (a NAD+ senzor), méně NAD+ obsah je objeven v buňkách Mut/Mut***. Všechna tato zjištění odrážejí NAD+ vyčerpání ve střevní senescenci vyvolané mutacemi mtDNA.
Poznámka: mutace mtDNA se dělí na čtyři typy: zanedbatelné (WT/WT), nízké (WT/WT*), střední (WT/Mut**) a vysoké (Mut/Mut***).
Poznámka: mutace mtDNA se dělí na čtyři typy: zanedbatelné (WT/WT), nízké (WT/WT*), střední (WT/Mut**) a vysoké (Mut/Mut***).
3. Souvislost mezi obsahem mutací mtDNA a fyziologickou střevní stáří
Tenké střevo starého myšího střeva je charakterizováno sníženým počtem střevních krypt, zvýšenou délkou klků, vyšší expresí CDKN1A/p21 (známý senescence marker) a kratší délkou telomer, což je doprovázeno akumulací mutací mtDNA, především nízkofrekvenčních (méně než 0,05) bodových mutací.
4. Protein LONP1 jako kandidátní marker pro střevní senescenci způsobenou Akumulacemutace mtDNA
Odpověď mitochondriálního nesloženého proteinu (UPRMt) je aktivován různými mitochondriálními stresy, včetně nerovnováhy proteinů mezi mitochondriemi a jádrem a také zhoršeného transportu mitochondriálních proteinů. Charakteristické znaky UPRMtjsou zvýšené hladiny exprese proteinů LONP1, HSP60 a ClpP. Pozoruhodné je, že pouze protein LONP1 je specificky zvýšen u senescentního UPRMtaktivace vyvolaná nahromaděnými mutacemi mtDNA, které mohou být kandidátním biomarkerem pro střevní stárnutí.
5. Úloha NAD+ vINTESTINal sENESCENCevyvolané zvýšenímutace mtDNA.
NAD+ naplnění zaživa zmírňuje senescentní fenotypy tenkého střeva způsobené zátěží mutací mtDNA a zachraňuje sníženou účinnost tvorby kolonií ve střevních organoidech Mut/Mut***. NAD+-závislý UPRMtvyvolané mutacemi mtDNA reguluje střevní stárnutí. Tyto údaje dále naznačují, že NAD+ vyčerpání funguje jako klíčový mediátor střevní senescence vyvolané nahromaděnými mutacemi mtDNA.
6. Role NAD+ v tSignální dráhy regulující střevní senescence způsobená zvýšeným mutace mtDNAs
NAD+ doplnění zachraňuje downregulaci Foxl1 a upregulaci Notch1 u myší Mut/Mut***, což naznačuje, že mutační zátěž mtDNA může regulovat funkci nebo počet nikových buněk prostřednictvím NAD+ vyčerpání. Kromě toho NAD+ deplece způsobená zvýšenou zátěží mutací mtDNA indukuje pokles LGR5-pozitivních střevních buněk prostřednictvím poškození Wnt/β-kateninové dráhy.
7. Závěr
NAD+ Naplnění je významné pro regulaci střevní homeostázy a hraje rozhodující roli při záchraně fenotypu střevní senescence způsobeného nahromaděnými mutacemi mtDNA.
Odkaz
Yang, Liang a kol. "Aktivace UPRmt závislá na NAD + je základem stárnutí střev způsobeného mutacemi mitochondriální DNA." Přírodní komunikace, sv. 15,1, 546. 16. ledna 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
O společnosti BONTAC
BONTAC je high-tech podnik založený v červenci 2012. BONTAC integruje výzkum a vývoj, výrobu a prodej, přičemž jádrem je technologie enzymatické katalýzy a hlavními produkty koenzym a přírodní produkty. BONTAC má více než 160 domácích a zahraničních patentů, které vedou v průmyslu koenzymů a přírodních produktů. BONTAC má bohaté zkušenosti s výzkumem a vývojem a pokročilou technologii v oblasti biosyntézy NAD a NMN. Zde lze zajistit vysokou kvalitu a stabilní dodávky produktů.